Un pionero en biodisponibilidad y bioequivalencia

En la década de los 70 del siglo pasado las agencias regulatorias del medicamento de EEUU, Canadá, y paises europeos como Inglaterra y Alemania comenzaron a exigir que se estudiara la biodisponibilidad de algunos medicamentos con estrecho margen terapéutico, como forma de prever riesgos en la administración a los pacientes.

Estos estudios constituyen un criterio de calidad biológica de los medicamentos que se suma a los estrictos controles farmacéuticos.

Hace 20 años Laboratorios Gautier comenzó a realizar estudios de biodisponibilidad a sus productos, constituyéndose así en pionero en Uruguay y la región.

El primer producto al cual se le realizó estudios de BD/BE fue el Auratión (Carbamazepina) en el año 1987. Desde entonces estos controles se han venido aplicando sistemáticamente como prueba final de la performance biofarmaceéutica de las formas farmacéuticas desarrolladas que así lo requieran.

¿Qué se entiende por Biodisponibilidad de un medicamento?

Cuando se administra un comprimido el objetivo es prevenir , aliviar o curar una alteración en la función de algún sector de nuestro organismo.

Para lograrlo el principio activo (antihipertensivo, analgésico, etc...) que contiene el comprimido tiene que llegar en cantidad suficiente al sitio de acción.

Algunos principios activos pasan desde la luz del tubo digestivo al torrente sanguíneo fácilmente debido a sus características físico químicas, en cambio otros pueden ya desde estas etapas ver comprometida su posibilidad de llegar en tiempo y forma al sitio de acción ya sea porque son poco solubles o atraviesan con dificultad las barreras o son metabolizados en su primer pasaje por el hígado (efecto primer paso elevado). De los primeros decimos que tienen buena o elevada biodisponibilidad de los segundos que tiene baja biodisponibilidad.

La biodisponibilidad se define como la velocidad y la cantidad de fármaco que desde la formulación administrada se absorbe y llega a la circulación para desde allí acceder a los sitios donde actúa.

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

Es la medida de la eficacia de la vía de administración.

• La vía intravenosa es la referencia absoluta dado que cuando se inyecta un fármaco por ella ingresa al medio interno el 100% de la dosis administrada.
• Se mide administrando el mismo principio activo por vía intravenosa y por vía oral

BIODISPONIBILIDAD RELATIVA

• Es la medida de eficacia de la absorción de un mismo principio activo administrado por la misma vía pero bajo 2 formas farmacéuticas diferentes por ej. comprimidos convencionales y retard.
• Aquí lo que se evalúa es la eficacia de la forma farmacéutica , dado que la vía de administración no varía.

¿Cuándo son Bioequivalentes dos formulaciones?

La Bioequivalencia es un caso especial de biodisponibilidad relativa en al cual se comparan formas farmacéuticas similares , de un mismo principio activo , desarrolladas para administrar por la misma vía(oral) pero por diferentes fabricantes.

Dos productos se consideran bioequivalentes cuando la diferencia entre la magnitud y la velocidad de la absorción (biodisponibilidad) del principio activo en ambos productos no es estadísticamente significativa en condiciones experimentales controladas (estudios de bioequivalencia)

¿Cuáles son los criterios para que un producto deba demostrar su Bioequivalencia (BE)?

• Presentar un riesgo sanitario alto o sea que puedan aparecer complicaciones de la enfermedad tratada o reacciones adversas graves cuando la concentración sanguínea del principio activo no se encuentra dentro de la ventana terapéutica (por ej. Digoxina, carbamazepina, teofilina, etc..)
• Que posea relevancia terapéutica (anticoagulantes, antiepilépticos, etc..)
• Que la molécula del principio activo presente problemas intrínsecos como por ejemplo mala disolución, pobre absorción ,...)
• Cuando se trata de formulaciones de liberación modificada

En cambio no requieren demostrar bioequivalencia las soluciones parenterales , y las formulaciones líquidas en solución para administrar por via oral , gases medicinales, productos de uso tópico, spray nasales o inhaladores.

¿Cómo se demuestra la BE entre 2 formulaciones de un mismo principio activo (pa) de diferentes fabricantes?

Mediante un estudio de bioequivalencia que es basicamente un ensayo de biodisponibilidad comparativa diseñado para establecer la equivalencia entre un producto test y un producto de referencia .

¿Qué es un estudio de bioequivalencia?

Es la metodología aceptada por todas las agencias normativas de los países desarrollados para llevar a cabo el contralor de la sustitución de un medicamento original por un genérico.

En 1977 la FDA publicó en el Registro Federal las Normas para la realización de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia.

¿Cómo se llevan a cabo los estudios de BE?

El diseño del estudio debe ser tal que el efecto del tipo de formulación se pueda distinguir de otros efectos. En general se utiliza un diseño aleatorizado y cruzado a dosis única.

Estos estudios se deben realizar en el marco de la normativa del país en relación con las buenas prácticas clínicas y de laboratorio.

Se diseña un protocolo que se somete a la evaluación de un Comité de ética independiente.

Se llevan a cabo en voluntarios sanos según evaluación clínica y paraclínica , que firman un consentimiento informado para admitir su participación .Se les administra una sola dosis del producto test o referencia separados por un período de lavado variable según la vida media de eliminación del fármaco. Luego se le extraen muestras de sangre a diferentes tiempos . La medida de las concentraciones sanguíneas del principio activo se llevan a cabo principalmente mediante técnicas que utilizan la cromatografía líquida de alta performance (HPLC) para su detección.

Con estos datos se elaboran las curvas Concentración vs tiempo (Fig. 2) que son la herramienta con la que se trabaja desde el punto de vista farmacocinético y estadístico para evaluar la existencia o no de bioequivalencia entre las 2 formulaciones.

Ejemplos :
Carbamazepina REÚNE TODAS LAS CONDICIONES PARA QUE A SUS FORMULACIONES SE LES EXIJA LA DEMOSTRACION DE BIOEQUIVALENCIA:

Es una molécula con problemas farmacocinéticos y estrecho margen terapéutico , que trata una enfermedad relevante, presenta efectos secundarios que se acentúan al utilizar formulaciones convencionales y por lo tanto se la debe utilizan en formulaciones retard.

El Auration µ(carbamazepina ) fue el primer producto de Gautier al que se le midió la biodisponibilidad (1987)

Recientemente se realizó un nuevo estudio para asegurar que el producto sigue siendo bioequivalente y por lo tanto intercambiable con la referencia.

Curvas
Concentración plasmática vs tiempo de 2 carbamazepinas comercializadas en Uruguay
Auration®CR 400 vs Tegretol® CR 400 (Fig 3)*

*Estudio llevado a cabo en la Unidad de Farmacología
Clínica y Biodisponibilidad de Labs. Gautier . (2005-6)